亚细胞级无线电子设备实现非手术脑部神经调控，免疫细胞-电子混合体技术为神经疾病治疗提供新思路

即使是血管内电极等相对微创的方法，也需要血管内手术操作，且空间定位精度有限，难以到达多数脑区。现有的非侵入性脑刺激技术如经颅磁刺激和经颅直流电刺激，则缺乏必要的时空分辨率。

麻省理工学院研究团队在《自然·生物技术》发表的研究中，报告了一种通过静脉注射实现脑部电子设备植入的新方法。该技术利用免疫细胞的天然炎症趋向性，将亚细胞级无线电子设备递送至脑部炎症区域，并实现无线控制的局部神经调控。本项研究获得了天桥脑科学研究院的重点资助支持。

技术原理与设计

亚细胞级光伏电子设备

研究团队开发的无线电子设备（SWEDs）采用三层结构：阳极层（PEDOT:PSS）、有机半导体活性层（P3HT:PCBM 或 PCPDTBT:PCBM）和阴极层（钛）。设备厚度约 200 纳米，横向尺寸可从 200 微米缩小至 5 微米，达到亚细胞级别。

这些设备基于光伏原理工作，可将外部光能转换为电能。研究采用有机半导体材料，其优势包括：窄带宽吸收特性便于多路复用、高光吸收系数、机械柔性适合与生物组织界面、良好的生物相容性，以及与 CMOS 后端工艺的兼容性。

性能测试显示，直径 10 微米的设备在 10 mW/mm²光强下可产生约 12.8 nA 短路电流和 0.2 V 开路电压（P3HT 基设备）。即使光线穿透完整小鼠颅骨和脑组织，设备仍能产生约 0.48 nW 功率（入射光强 46.06 mW/mm²）。该功率水平足以诱发神经元动作电位。

通过使用不同吸收波长的有机半导体材料（P3HT 峰值吸收 520 nm，PCPDTBT 峰值吸收 750 nm），可实现多个设备的独立光学控制。

细胞-电子混合体构建

研究采用点击化学方法将电子设备与单核细胞共价连接。具体过程包括：用叠氮基团功能化细胞膜表面，用二苯并环辛炔（DBCO）基团功能化设备表面，两者通过无铜点击反应结合。通过荧光激活细胞分选（FACS），可获得纯度达 92.4%±5.2%的细胞-电子混合体。

体外跨内皮迁移实验显示，86.9%±0.9%的混合体在迁移过程中保持稳定，未发生解离。混合体的迁移速率为 5.24±0.98 mm⁻²h⁻¹，介于单独细胞（14.14±6.4 mm⁻²h⁻¹）和单独设备（0.44±0.27 mm⁻²h⁻¹）之间。

Circulatronics

体内实验验证

靶向植入

研究在小鼠腹外侧丘脑核建立脂多糖（LPS）诱导的炎症模型。静脉注射细胞-电子混合体后 72 小时，通过共聚焦显微镜和电感耦合等离子体质谱分析，在炎症区域检测到约 14,029±4,154 个设备成功植入（n=3 只小鼠）。

对照实验结果支持了靶向植入机制：

• 单独注射电子设备（无细胞携带）:脑内未检测到设备
• 注射混合体但无炎症刺激：脑内未检测到设备

逻辑回归分析显示，炎症区域是预测混合体定位的显著因素（β₁=2.2±0.94，准确率 ACC=0.82±0.05），远高于随机对照（β₁=2.7×10⁻⁴±2.9×10⁻⁴，ACC=0.50±0.01）。

神经调控功能

研究通过 c-Fos 免疫组化和单细胞电生理记录评估了神经调控效果。实验分为四组：混合体+光刺激、混合体+无光刺激、单独细胞+光刺激、单独细胞+无光刺激。光刺激参数为：792 nm，15 mW/mm²，10 ms 脉冲，20 Hz，持续 20 分钟。

c-Fos 表达分析：

• 混合体+光刺激组：8±80.96 个阳性细胞/mm²（n=4）
• 混合体+无光刺激组：9±40.57 个阳性细胞/mm²（n=5）
• 单独细胞+光刺激组：2±64.34 个阳性细胞/mm²（n=5）
• 单独细胞+无光刺激组：38±44.14 个阳性细胞/mm²（n=4）

统计分析显示实验组与各对照组间存在显著差异（P<0.01）。空间分布分析表明，c-Fos 阳性细胞密度在距目标区域边界数十微米外即降至基线水平，显示出良好的空间局限性。

电生理记录：

在植入混合体的小鼠中，64 个记录单元中有 14 个（21.9%）显示出与光刺激时间锁定的神经活动增强。这些单元在光脉冲偏移后约 174±52 ms 内可靠地产生动作电位。对照实验（单独 NIR 光照射，n=58 单元；单独细胞+NIR 光，n=61 单元）均未观察到类似的时间锁定响应。

统计分析显示，实验组神经元首次放电潜伏期的百分位排名为 99.18±0.43，时间一致性（以中位绝对偏差 MAD 衡量）的百分位排名为 99.94±0.04，均显著高于对照组。

体外电生理验证

在培养的海马神经元上进行的全细胞膜片钳实验进一步验证了设备的神经调控能力。光刺激（30 mW/mm²）可靠地诱发神经元产生动作电位，潜伏期为 174±52 ms。对照实验显示，单独光照射不引起神经元反应，确认观察到的效应特异性地由设备激活产生。

基于光学远程控制的亚细胞尺寸电子器件表征

生物相容性评估

研究进行了系统的生物相容性评估：

体外细胞毒性：MTT 实验显示，设备对单核细胞和培养神经元均无显著毒性（设备浓度 10⁴-10⁷ ml⁻¹，孵育时间最长 7 天）。

体内短期效应（3 天时间点）:

• 全血细胞计数和血清生化指标：实验组与对照组无显著差异
• 行为学测试：开放场实验显示运动活动无差异；新物体识别实验显示认知功能无差异
• 主要器官组织学：心、肝、肺、脾、肾的 H&E 染色未见形态学异常或细胞毒性

免疫反应评估：为排除 LPS 本身引起的免疫反应，研究将设备直接注射入脑，以 PBS 注射为对照。免疫组化分析显示，小胶质细胞标志物 Iba-1 和星形胶质细胞标志物 GFAP 的表达水平在设备组与 PBS 组间无统计学差异，表明设备本身不引发额外免疫反应。

清除动力学：活体成像显示，静脉注射的细胞-电子混合体在约 10 天内被机体清除，荧光信号恢复至基线水平。离体器官成像确认主要器官中无残留。清除期间及之后，动物的体况评分、饮水量和体重均保持正常范围。

长期效应（6 个月）:直接脑内注射的设备在 6 个月观察期内，数量和占据面积保持稳定，H&E 染色未见细胞毒性表现。

脑内无线生物电子设备的自主植入

技术特点分析

能量转换效率

研究团队开发的亚细胞级光伏设备实现了 0.18%±0.02% 的功率转换效率，比此前报道的类似尺寸设备高出四个数量级。这一性能提升是设备能够在体内有效工作的关键因素。

空间分辨率

c-Fos 表达的径向分布分析显示，神经激活效应在距目标区域边界约 30 微米范围内显著高于基线，之后迅速降至背景水平。这一空间分辨率远优于现有非侵入性脑刺激技术。

穿透深度

近红外光（792 nm）可穿透完整小鼠颅骨和脑组织（总厚度约 6.5 mm），理论上可实现人脑深部区域的刺激（穿透深度数厘米）。

多路复用能力

通过使用不同吸收波长的有机半导体材料，可实现多个设备的独立控制。实验验证了 P3HT 基设备（520 nm 激活）和 PCPDTBT 基设备（785 nm 激活）的正交控制。

潜在应用领域

炎症是多种神经系统疾病的共同病理特征。该技术可能适用于以下疾病的治疗：

• 神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中存在显著的神经炎症，靶向调控炎症区域可能减缓疾病进展
• 脑血管疾病：缺血性中风后的炎症区域可作为治疗靶点
• 多发性硬化症：炎症斑块是疾病的主要病理特征
• 脑肿瘤：肿瘤微环境中的炎症可作为靶向标志
• 神经性疼痛：脊髓和外周神经损伤后的炎症与慢性疼痛相关

非手术靶向局部脑刺激

技术局限与未来方向

当前局限：

1. 植入效率有待提高：约 14,000 个设备成功植入，占注射总量的比例较低
2. 功能单一：目前仅实现刺激功能，缺乏传感和数据处理能力
3. 设备持久性：需根据不同应用场景优化设备在体内的存留时间

未来发展方向：

1. 提高靶向效率：通过表面功能化优化、细胞工程改造、细胞激活处理和注射路径优化等手段提高植入效率
2. 功能扩展：利用设备与 CMOS 工艺的兼容性，集成传感器、纳米晶体管等元件，实现传感、数据分析和闭环控制
3. 可控降解：开发可在完成治疗任务后降解为生理和环境友好产物的材料体系
4. 多模态能量传输：探索射频、超声等其他无线能量传输方式，以适应不同临床需求
5. 刺激模式优化：通过调节外部光源参数实现不同刺激协议，无需增加片上电路复杂度
6. 设备释放机制：对于需要长期作用的应用，开发在到达靶点后可从细胞释放的连接分子（如光敏、pH 敏感或酶敏感的连接体）

技术意义

该研究展示了将电子功能与生物系统天然能力相结合的新范式。通过利用免疫细胞的炎症趋化性和血脑屏障穿透能力，实现了电子设备的自主靶向递送和植入，避免了侵入性手术。这一概念验证为发展自主植入生物电子学奠定了基础，可能为神经系统疾病治疗提供新的技术路径。